NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

ừ khi được đưa vào sử dụng năm 1950, Acetaminophen (N-acetyl-paminophenol = APAP) đã được sử dụng rộng rãi để giảm đau và hạ sốt, và là một trong 100 thuốc sử dụng không cần toa. - Mặc dù thuốc khá an toàn với liều điều trị, quá liều acetaminophen được công nhận là nguyên nhân của hoại tử tế bào gan từ 1966. - Acetaminophen có thể gây độc cho gan ngay cả liều điều trị lặp lại ở những người nghiện rượu. - Ngộ độc Acetaminophen là nguyên nhân suy gan cấp thường gặp ở Mỹ. ...
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN BS CKII NGÔ DŨNG CƯỜNG KHOA CẤP CỨU TỔNG HỢPI. ĐẠI CƯƠNGII. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ GÂY NGỘ ĐỘCIII. BIỂU HIỆN LÂM SÀNGIV. CHẨN ĐOÁNV.ĐIỀU TRỊVI. TIÊN LƯỢNGI. ĐẠI CƯƠNG - Từ khi được đưa vào sử dụng năm 1950, Acetaminophen (N-acetyl-p-aminophenol = APAP) đã được sử dụng rộng rãi để giảm đau và hạ sốt, và làmột trong 100 thuốc sử dụng không cần toa. - Mặc dù thuốc khá an toàn với liều điều trị, quá liều acetaminophen đượccông nhận là nguyên nhân của hoại tử tế bào gan từ 1966. - Acetaminophen có thể gây độc cho gan ngay cả liều điều trị lặp lại ởnhững người nghiện rượu. - Ngộ độc Acetaminophen là nguyên nhân suy gan cấp thường gặp ở Mỹ. - Điều trị ngộ độc Acetaminophene chủ yếu bằng than hoạt và N-Acetylcysteine.II. DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ CƠ CHẾ GÂY NGỘ ĐỘC 1. Dược động học: Acetaminophen ở 02 dạng: phóng thích nhanh và phóng thích chậm. - Liều điều trị 10- 15 mg/kg/liều ở trẻ em, 325 – 1000mg/liều ở ngườilớn, cho mỗi 4-6 giờ; liều khuyến cáo tối đa 80mg/kg/ngày ở trẻ em và 4g/ngày ở người lớn. - Liều độc thay đổi theo từng cá thể tương ứng với nồng độ Glutathionevà những yếu tố khác (xem cơ chế gây ngộ độc). + Độc tính ít khi với liều đơn độc < 150mg/kg ở trẻ em hoặc 7,5- 10g ởngười lớn trong 24giờ. Độc tính xảy ra với liều đơn độc > 250mg/kg, hoặc> 12g trong 24 giờ. Tất cả Bn dùng > 350mg/kg gây độc cho gan nặng (ASThoặc ALT > 1000UI/L trừ khi được điều trị thích hợp). + Liều độc trên BN sử dụng liều lặp lại trên liều điều trị (RSI: repeatedsupratherapeutic ingestion) còn bàn cải. Liều lặp lại trên liều điều trị (ngộđộc mạn tính) được định nghĩa là trên 01đợt sử dụng Acetaminophenetrong khoảng thời gian > 8 giờ, với tổng liều > 4g/ ngày. Acetaminophen hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồngđộ đỉnh ½ giờ- 4 giờ sau uống liều điều trị. Nồng độ điều trị trong huyếtthanh là: 10-20 mcg/mL. Nồng độ đỉnh trong vòng 4 giờ sau quá liều thuốcdạng phóng thích nhanh, nhưng có thể chậm hơn 4giờ ở dạng phóng thíchchậm hoặc có dùng đồng thời với những thuốc làm trống dạ dày chậm(thuốc anticholinergic, thuốc phiện). Thời gian bán huỷ đào thải là 2 – 4 giờ cho tất cả sản phẩmAcetaminophen, nhưng có thể chậm ở những sản phẩm phóng thích chậm.Thời gian bán huỷ chậm > 4 giờ ở Bn có tổn thương gan. 2. Cơ chế gây ngộ độc: Sơ đồ 2.1. Chuyển hoá Acetaminophen Sơ đồ 2.2. Chuyển hoá Acetaminophen• Hầu hết Acetaminophen chuyển hoá tại gan (90%), gắn kết với Sulfate và Glucuronide, rồi thải ra nước tiểu. Phần còn lại: một nửa (5%) thải ra nước tiểu dưới dạng nguyên vẹn, một nửa được oxy hoá thành N-acetyl-p-benzoquinone imine (NAPQI) qua cytochrome P450 ở gan (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4). NAPQI là chất độc cho tế bào gan (sơ đồ 2.1; 2.2)• Với liều Acetaminophen thích hợp, tạo ra lượng nhỏ NAPQI, và nhanh chóng kết hợp với Glutathione của gan để tạo thành Cysteine và mercapturic acid không độc thải ra nước tiểu. (sơ đồ 2.1; 2.2).• Tuy nhiên với liều độc con đường gắn kết với Sulfate và Glucuronide bị bảo hòa, nhiều Acetaminophen được chuyển thành NAPQI qua men cytochrome P450. Khi dự trữ Glutathione ở gan giảm gần 70%, NAPQI bắt đầu phản ứng với cấu trúc tế bào gan và tổn thương tế bào gan xảy ra. • NAPQI gắn đồng hoá trị với phân tử tế bào gan gây tổn thương do oxy hoá (oxidative injury), và hoại tử tế bào gan trung tâm thuỳ. Mặc dù không đặc trưng lắm, nhưng sự tổn thương ở ty thể và sự peroxi hoá lipid có vai trò trong quá trình tổn thương tế bào gan. Thêm vào đó, sự phóng thích những cytokines và những chất oxy phản ứng từ tổn thương tế bào gan có vai trò trong tổn thương tế bào gan lan rộng. Cytokines phóng thích từ tế bào gan có thể khởi phát đáp ứng viêm thứ phát từ tế bào Kupffer và những tế bào viêm khác, làm lan rộng tổn thương tế bào gan (Sơ đồ 2.3). Tổn thương thứ phát này xảy ra trong giai đoạn II của biểu hiện ngộ độc trên lâm sàng. Sơ đồ 2.3.Cơ chế tổn thương gan sau ngộ độc Acetaminophen.(APAP: Acetaminophen; ATP: adenosine triphosphate; DNA: deoxyribonucleic acid;GSH: reduced glutathione; hsp: heat shock protein; IL: interleukin; MIP: macrophageinflammatory protein; MPTP: metochondrial permeability transport pore; NAPQI: N-acetyl-p-benzoquinone imine; TGF: tumor growth factor; TNF: tumor necrosis factor). • Những yếu tố góp phần cho ngộ độc: tổn thương gan do Acetaminophen có thể xảy ra trong 04 tình huống: (1) Uống quá nhiều Acetaminophen. (2) Tăng hoạt tính cytochrome P450 do uống rượu kéo dài và do thuốc (chống co giật, thuốc chống lao). (3) Giảm khả năng gắn kết Sulfate và Glucuronide: thuốc tranh chấp gắn kết với Glucuronide (trimethoprim-sulfamethoxazo ...