Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tỉ lệ các biến đổi phân tử KRAS, NRAS, BRAF,PIK3CA và PTEN trong carcinôm tuyến đại - trực tràng

Mục đích cơ bản của luận án này là khảo sát một số đặc điểm mô bệnh học, lâm sàng trong carcinôm tuyến đại - trực tràng. Xác định tỉ lệ đột biến KRAS, NRAS,BRAF, PIK3CA, mất biểu hiện protein PTEN và mối liên quan với một số đặc điểm mô bệnh học, lâm sàng trong carcinôm tuyến đại - trực tràng.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Tóm tắt Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu tỉ lệ các biến đổi phân tử KRAS, NRAS, BRAF,PIK3CA và PTEN trong carcinôm tuyến đại - trực tràngBỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN HỒNG PHONG NGHIÊN CỨU TỶ LỆ CÁC BIẾN ĐỔI PHÂN TỬ KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA VÀ PTEN TRONG CARCINÔM TUYẾN ĐẠI - TRỰC TRÀNG Chuyên ngành: Giải phẫu bệnh và pháp y Mã số: 62720105 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP. Hồ Chí Minh - Năm 2017Công trình được hoàn thành tại:ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHNgười hướng dẫn khoa học:1. PGS. TS. Huỳnh Quyết Thắng2. TS. Hoàng Anh VũPhản biện 1:Phản biện 2:Phản biện 3:Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng đánh giá luận án cấp TrườngHọp tại ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINHVào hồi: giờ ngày tháng nămCó thể tìm luận án tại:1. Thư viện quốc gia Việt Nam2. Thư viện khoa học tổng hợp TP.HCM3. Thư viện Đại học Y Dược TP.HCM 1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN1.ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN 2012, ung thư đại - trực tràng (UTĐTT) làmột trong năm loại ung thư thường gặp ở cả hai giới trên toàn cầu vàđứng hàng thứ 5 trong số các nguyên nhân tử vong do ung thư.Nhiều nghiên cứu đã chứng minh đột biến tăng chức năng một trongcác gen KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA hoặc mất biểu hiện proteinPTEN sẽ gây kháng thuốc cetuximab và panitumumab trong UTĐTTdi căn. Ngoài ra, UTĐTT có đột biến PIK3CA là một yếu tố thuận lợicho việc điều trị hỗ trợ bằng aspirin, giúp giảm tỉ lệ tái phát cho bệnhnhân. Bên cạnh đó, các nghiên cứu đã cho thấy đột biến tăng chứcnăng các gen KRAS, NRAS, BRAF, PIK3CA và mất biểu hiện PTENlà các yếu tố tiên lượng xấu trong ung thư đại - trực tràng. Cho đếnhiện tại, chỉ có nghiên cứu của Hoàng Anh Vũ xác định đột biếnKRAS trong carcinôm tuyến đại - trực tràng dựa trên kỹ thuật giảitrình tự gen trực tiếp của Sanger, là tiêu chuẩn vàng trong xác địnhđột biến gen và có thể phát hiện tất cả các đột biến mới. Chưa cónghiên cứu nào được công bố ở Việt Nam về đặc điểm đột biến genNRAS, BRAF, PIK3CA và biểu hiện protein PTENtrong carcinômtuyến đại - trực tràng. Do đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứutỉ lệ các biến đổi phân tử KRAS, NRAS, BRAF,PIK3CA và PTENtrong carcinôm tuyến đại - trực tràng” với hai mục tiêu sau:- Khảo sát một số đặc điểm mô bệnh học, lâm sàng trong carcinômtuyến đại - trực tràng.- Xác định tỉ lệ đột biến KRAS, NRAS,BRAF, PIK3CA, mất biểu hiệnprotein PTEN và mối liên quan với một số đặc điểm mô bệnh học,lâm sàng trong carcinôm tuyến đại - trực tràng.2. TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI UTĐTT là loại ung thư có xuất độ mắc và tử vong cao trên thếgiới, trong đó có Việt Nam. Kết quả điều trị chưa cao khi bệnh ở giaiđoạn tiến xa. Nhưng từ khi thuốc nhắm trúng đích EGFR ra đời, kếtquả điều trị cho nhóm bệnh nhân này đã được cải thiện. Biến đổi các 2gen KRAS, NRAS, BRAF,PIK3CA và protein PTEN đã được chứngminh có giá trị tiên đoán đáp ứng với thuốc nhắm trúng đích EGFR,cũng như có giá trị tiên lượng bệnh UTĐTT. Tại Việt Nam, dữ liệu về đột biến các gen KRAS chưa nhiều vàchưa có nghiên cứu về NRAS, BRAF, PIK3CA và biểu hiện proteinPTEN trên carcinôm tuyến đại trực tràng. Đề tài nghiên cứu này gópphần xác định tỉ lệ và kiểu đột biến 4 gen KRAS, NRAS, BRAF,PIK3CA và tỉ lệ mất biểu hiện protein PTEN nhằm giúp ích trongđánh giá đáp ứng điều trị nhắm trúng đích và tiên lượng cho bệnhnhân ung thư đại - trực tràng Việt Nam.3. Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐÓNG GÓP MỚI3.1 Bằng phương pháp hóa mô miễn dịch ghi nhận: tỉ lệ mất biểuhiện protein PTEN là 14%. Có liên quan có ý nghĩa thống kê giữatình trạng mất biểu hiện PTEN với tình trạng di căn hạch vùng và dicăn xa.3.2 Bằng phương pháp giải trình tự gen trực tiếp của Sanger ghinhận:- Tỉ lệ đột biến KRAS là 34%. Tất cả đều là đột biến điểm.- Vị trí đột biến thường gặp nhất là codon 12 (73,7%), tiếp theo làcodon 13 (21%) và 1 trường hợp đột biến hiếm gặp ở codon 10(5,3%).- Có 6 loại đột biến bao gồm 5 loại đột biến thường gặp: Gly12Asp,Gly12Ser, Gly12Val, Gly13Asp, Gly13Ser và 1 loại hiếm gặp:Gly10Glu.- Loại đột biến thường gặp nhất là Gly12Asp và Gly12Val (26,32%)tiếp theo là Gly12Ser (21,05%).- Đột biến gen BRAF: 1 trường hợp đột biến ở codon 601 là Lys601Glu(K601E). Tỉ lệ đột biến BRAF là 2%.- Đột biến gen PIK3CA: tỉ lệ đột biến PIK3CA là 3/50 (6%). Với cácloại đột biến là Met1055Ile, Trp1057X và Glu545Ala.- Tỉ lệ đột biến KRAS ở trực tràng (48%) cao hơn ở đại tràng (17%).Tỉ lệ đột biến KRAS ở nhóm pT1/2 (67%) cao hơn ở nhóm pT3/4(27%). 3- Tỉ lệ đột biến PIK3CA ở nhóm 4 Gen NRAS là một thành viên của gia đình gen RAS, nằm trênnhiễm sắc thể 1 vị trí 1p13.2, gồm có bảy exons. Protein NRAS cũngtham gia vào lộ trình RAS/RAF/MEK/MAPK tương tự như KRAS.1.1.3 BRAF Gen BRAF nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 7 ở vị trí34 (7q34), gồm 18 exon, với 190284 cặp base.Sau khi RAS gắn GTP(RAS ở trạng thái hoạt hóa) sẽ gắn với vùng RBD trên proteinBRAFđể đưa BRAF về trạng thái hoạt hóa và thực hiện vai trò kíchhoạt các protein chức năng khác như: MEK, Cyclin D1, D2 và D3(thúc đẩy phân bào), VEGF (sinh mạch), c-myc (mất nhạy cảm vớicác tín hiệu chống tăng trưởng), b3-integrin (xâm lấn và di căn) vàmdm2 (tránh apoptosis, tiềm năng nhân lên vô hạn và sự sinh mạch).1.1.4 PIK3CA Gen PIK3CA nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể số 3 vị trí3q26.32, bao gồm 21 exon. Sau khi nhị trùng EGFR sẽ làm hoạt hóatyrosine kinase nhằm kích hoạt p85 gắn kết với PIK3CA để tạo nênphức hợp PI3K hoạt động. PIK3CA trong PI3K có chức năng củamột kinase với vai trò chính là kích hoạt các phân tử khác ở hạnguồn dòng tín hiệu như PDK1/Akt. Các kinase này đến lượt chúnglại kích hoạt hoặc ức chế các p ...