Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu in silico (ISIDA) trong thiết kế hợp chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2

Nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới hiện nay đang là mối quan tâm hàng đầu của thế giới. Một trong số các mục tiêu phân tử đáng chú ý là enzym Histon Deacetylase 2 (HDAC2). Hiện nay, khoa học máy tính ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tìm kiếm và phát triển thuốc mới.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Ứng dụng phương pháp thiết kế và phân tích dữ liệu in silico (ISIDA) trong thiết kế hợp chất acid hydroxamic mới ức chế HDAC2 Giải thưởng Sinh viên Nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ XIX năm 2017 Kỷ yếu khoa học ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP THIẾT KẾ VÀ PHÂN TÍCH DỮ LIỆU IN SILICO (ISIDA) TRONG THIẾT KẾ HỢP CHẤT ACID HYDROXAMIC MỚI ỨC CHẾ HDAC2 Phạm Thế Hải1, Đào Thị Kim Oanh1, Đoàn Việt Nga2, Bùi Thanh Tùng2, Lê Thị Thu Hường2* 1 Đại học Dược Hà Nội, 13-15 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam 2 Khoa Y dược, Đại học Quốc gia Hà Nội, 144 Xuân Thủy, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam *Tác giả liên lạc: ltthuong1017@gmail.com TÓM TẮT Nghiên cứu thuốc điều trị ung thư mới hiện nay đang là mối quan tâm hàng đầu của thế giới. Một trong số các mục tiêu phân tử đáng chú ý là enzym Histon Deacetylase 2 (HDAC2). Hiện nay, khoa học máy tính ngày càng được sử dụng rộng rãi trong tìm kiếm và phát triển thuốc mới. Trong nghiên cứu này, mô tả mảnh cấu trúc ISIDA được tính toán dựa trên khung cấu trúc acid hydroxamic, nhằm xây dựng mô hình toán học mô tả mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính ức chế HDAC2 (QSAR) áp dụng kỹ thuật hồi quy tuyến tính đa biến (MLR) và thuật giải di truyền. Kết quả, chúng tôi đã xây dựng thành công ba mô hình QSAR trên ba tập hợp mảnh cấu trúc, có hệ số xác định R2 > 0.70. Từ các mô hình này, các mảnh cấu trúc quan trọng được xác định và ứng dụng trong thiết kế các dẫn chất acid hydroxamic mới có hoạt tính ức chế HDAC2. Kết quả của nghiên cứu góp phần định hướng cho quá trình tổng hợp và thử hoạt tính trong tìm kiếm liệu pháp mới điều trị ung thư. Từ khóa: Histone deacetylase 2, mối tương quan định lượng giữa cấu trúc và hoạt tính (QSAR), mô tả phân tử ISIDA, hồi quy tuyến tính đa biến (MLR), Acid hydroxamic. APPLICATION OF IN SILICO FRAGMENT AND DATA ANALYSIS (ISIDA) APPROACHES FOR THE DESIGN OF NOVEL HYDROXAMIC ACIDS TARGETING HDAC2 Pham The Hai1, Dao Thi Kim Oanh1, Doan Viet Nga2, Bui Thanh Tung2, Le Thi Thu Huong2* 1 Hanoi University of Pharmacy, 13-15 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam 2 VNU School of Medicine and Pharmacy, 144 Xuan Thuy, Cau Giay, Hanoi, Vietnam * Corresponding authour: ltthuong1017@gmail.com ABSTRACT Finding a new treatment for cancer is one of the most interested fields for pharmaceutical research worldwide. Enzyme histone deacetylase 2 (HDAC2), being a member of HDAC class I appear to be an important druggable target. This study focused on rational design of novel HDAC2 inhibitors using molecular descriptors derived from ISIDA fragmentor methodology. Quantitative structure-activity relationship was explored to develop mathematical models able to predict HDAC2 inhibitory bioactivity of acid hydroxamic derivatives. Multiple linear regression (MLR) algorithm implemented in STATISTICA 8.0 was used for model development. Consequently 3 QSAR models were obtained showing acceptable performance r2 > 0.70 for further use. Based on these models 10 important fragments attributing to better inhibitory potency were identified. Finally several novel hydroxamic derivatives were designed and screened for HDAC2 inhibitory activity. Keywords: Histone Deacetylase 2, Quantitative Structure-Activity Relationship (QSAR), molecular descriptors ISIDA, multiple linear regression (MLR), acid hydroxamic. TỔNG QUAN mới phát hiện và 8,2 triệu trường hợp tử Theo thống kê của tổ chức Y tế giới (WHO), vong mỗi năm. Tại Việt Nam, mỗi năm có ung thư đã trở thành căn bệnh giết người khoảng 150-200 nghìn người phát hiện bị hàng đầu thế giới, với khoảng 14 triệu ca ung thư, trong đó 70.000 trường hợp tử 52 Giải thưởng Sinh viên Nghiên cứu khoa học Euréka lần thứ XIX năm 2017 Kỷ yếu khoa học vong. Một trong số các đích phân tử được nhiều nhất vì có cấu trúc đơn giản, dễ tổng các nhà khoa học phát hiện có liên quan đến hợp và có nhóm -NHOH tạo được phức bền bệnh ung thư là enzyme histone deacetylase với Zn+ ở trung tâm hoạt động của HDAC2. 2 (HDAC2). HDAC2 là enzym quan trọng Cục quản lý thực phẩm và dược phầm Hoa thuộc HDAC nhóm I tham gia vào quá trình Kỳ (FDA) đã phê duyệt một acid sao chép, kiểm soát trạng thái acetyl hoá và hydroxamic ức chế HDAC điển hình là có ảnh hưởng đến chu trình chết, vòng đời và vorinostat (thường gọi là SAHA) vào năm quá trình sinh trưởng của tế bào. Nhiều 2006 sử dụng trong điều trị u lympho da tế nghiên cứu cho thấy HDAC2 biểu hiện quá bào. Bên cạnh đó, cùng với cấu trúc 2- mức trên nhiều loại ung thư: ung thư vú, ung oxoindoline cũn ...