Virology: HIV goes nuclear

HIV-1 tự sao chép bằng cách gắn kết vào DNA của tế bào vật chủ. Các nghiên cứu trên tế bào nuôi cấy đã chỉ ra rằng các protein màng nhân góp phần hỗ trợ DNA virus tiếp cận với DNA của vật chủ trước khi gắn kết. Thay cho việc giải quyết các vấn đề rắc rối khi phải tự sao chép hệ gen của chính mình ,
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Virology: HIV goes nuclear Virology:HIV goes nuclear HIV-1 tự sao chép bằng cách gắn kết vào DNA của tế bào vật chủ. Các nghiên cứu trên tế bàonuôi cấy đã chỉ ra rằng cácprotein màng nhân góp phần hỗtrợ DNA virus tiếp cận với DNAcủa vật chủ trước khi gắn kết.Thay cho việc giải quyết các vấn đềrắc rối khi phải tự sao chép hệ gencủa chính mình, HIV-1 chèn mộtbản sao DNA của hệ gen của nóvào hệ gen của vật chủ để virus cóthể được nhân lên nhờ vào quátrình phân chia của tế bào chủ(Hình 1). Hệ gen của virus có bảnchất là RNA do đó đầu tiên phải tạora một bản sao DNA từ khuônRNA. DNA virus mới được tổnghợp sẽ tạo nên một phức hệ có khốilượng phân tử lớn trong tế bào chấtcủa tế bào bị nhiễm, đó là phức hệtiền gắn kết (pre-integrationcomplex - PIC). Phức hệ này chứaenzym integrase của virus có chứcnăng cắt nối DNA virus vào DNAcủa tế bào. Để tiếp cận được DNAtế bào, PIC phải đi qua màng nhân,là bộ phận phân chia tế bào chất vàdịch nhân. Trên trang 641 của sốnày, Jacque và Stevenson chỉ rarằng các PIC của HIV-1 nhắm tớimột protein màng nhân đặc hiệuđược gọi là emerin, và cho biết quátrình này cần để DNA virus tiếpcận với DNA vật chủ trước khi gắnkết.Hình 1: Sự gắn kết của HIV-1 vàohệ gen vật chủ.Do HIV-1 là một virus RNA, nên đểgắn kết vào hệ gen của tế bào vậtchủ đầu tiên hệ gen của nó phảiđược chuyển thành DNA bằng quátrình phiên mã ngược. Sau đó DNAvirus tạo nên PIC cùng với một vàiprotein, bao gồm cả enzymintegrase có nhiệm vụ cắt nối DNAvirus vào DNA vật chủ. Jacque vàStevenson chỉ ra rằng khi PIC tiếnvào nhân (bằng một cơ chế chưabiết), nó nhắm tới một proteinmàng nhân đặc hiệu được gọi làemerin. Emerin là một trong cácprotein thành phần tạo nên phiếnmàng nhân có chức năng tạo giáđỡ cấu trúc cho nhân. DNA của vậtchủ có thế kết hợp với phiến thôngqua protein BAF, protein này liênkết với các protein LEM-domainnhư là emerin. Jacque và Stevensoncho biết cả emerin và BAF đều cầncho sự gắn kết của DNA virus vàoDNA vật chủ.Không giống như rất nhiều viruskhác, HIV-1 và các lentivirus kháccó thể xâm nhiễm vào các tế bàokhông phân chia, vì thế DNA virusphải đi qua được màng nhânnguyên vẹn để tiếp cận với các sợinhiễm sắc (DNA và các protein hỗtrợ đóng gói nó vào nhiễm sắc thể).Điều này đưa ra một thử thách rấtlớn, bởi vì PIC có kích thước rấtlớn xét trên quy mô phân tử - lớnhơn nhiều đường kính của các lỗmàng nhân. Vì vậy, quá trình đivào nhân đầu tiên phải được hỗ trợbằng việc loại bỏ bớt một số thànhphần của PIC. Nhiều thành phầncủa PIC chứa các trình tự tín hiệucho phép chúng đi vào nhân, nhưngvai trò của những protein này và cơchế PIC đi vào nhân vẫn là vấn đềgây tranh cãi. Rất nhiều protein nộibào được biết là có kết hợp với cácPIC [2], nhưng trong đa số trườnghợp vai trò của sự kết hợp đó vẫnchưa rõ ràng.Màng nhân được cấu tạo bởi màngnhân ngoài và trong, phức hệ lỗ, vàphiến màng nhân cùng với các [3]protein hỗ trợ . Phiến màng nhânnằm ngay dưới màng nhân trong làmột mạng lưới các protein phiến,đây là một phần của chất nền nhân,tạo ra giá đỡ cấu trúc cho nhân. Cácprotein kết hợp với phiến màngnhân gồm có thụ thể lamin B(LBR), các polypeptide kết hợp vớilamin 1 và 2 (LAP1 và LAP2),emerin và MAN1. LAP2, emerinvà MAN1 có chung một domaincấu trúc bảo thủ (được gọi làdomain LEM), domain này liên kếtvới một protein có tên là nhân tốBAF (barrier-to-auto-integration -ngăn chặn sự tự gắn kết). BAF lầnđầu tiên được phát hiện ở dạng mộtnhân tố có vai trò ngăn chặn sự gắnkết tự hoại của MLV DNA vào bộgene của chính nó trong ốngnghiệm [4]. Nhân tố này là mộtprotein bám DNA không đặc hiệucó thể bắc ngang qua các sợi củachuỗi xoắn kép và có thể nối chấtnhiễm sắc với các protein domainLEM tại màng nhân [5]. BAF cầncho quá trình tiến triển của chutrình phân chia tế bào [6], và thiếuBAF sẽ làm chết các tế bào đangphân chia [7]. [1]Jacque và Stevenson nghiên cứukhả năng xâm nhiễm của HIV-1vào các tế bào mà ở đó từng loạiprotein kết hợp với màng nhân đãđược loại bỏ một cách chọn lọcbằng một phương pháp gọi làRNAi (RNA interference). Kỹthuật này tác động chọn lọc đến cácmRNA và làm cho chúng bị phânhuỷ, nhờ đó ngăn cản việc tạothành các protein được mã hoá bởicác mRNA đó. Các tác giả đãnghiên cứu các protein màng nhânchủ yếu ở các đại thực bào, mộttrong những loại tế bào miễn dịchbị xâm nhiễm bởi HIV. Những tếbào này không phân chia, do đóchiến thuật này đã loại bỏ tác độnggây chết khi tế bào mất BAF, và bỏqua những vai trò tác động có thểcó trong phân chia tế bào của cácprotein màng nhân khác được thửnghiệm.Việc loại bỏ hoặc emerin hoặc BAFđều làm tổn hại nghiêm trọng sựnhân lên của HIV-1 trong các đạithực bào bị nhiễm. Đặc biệt là, sựbiểu hiện của các protein này bằngviệc sử dụng các mRNA khángRNAi đã khôi phục lại quá trìnhnhân lên của virus, nhờ đó củng cốcho kết luận rằng việc không nhânbản được của HIV-1 là hậu quảtrực tiếp do loại bỏ từng protein.Việc các tế bào mất emerin hoàntoàn nhạy cảm với sự xâm nhiễmbởi một retrovirus khác (MLV) chothấy rằng sự mất khả năng nhânbản không phải do các rối loạn lớnvề sinh lý tế bào bình thường mà làmột hiện tượng đặc hiệu cho HIV-1. Sự nhân lên của MLV cần BAFvà LAP2a, nhưng không cần [1, 8]emerin . Vì thế có lẽ là, tuy rằngcả hai retrovirus đều cần BAF,nhưng mỗi virus cần các proteindomain LEM khác nhau.Điều gì khiến virus không tái bảnđược trong tế bào mất emerin hoặcBAF? Trong những tế bào này,DNA virus được tổng hợp với mứcđộ bình thường nhưng không thểgắn kết vào hệ gen của tế bào. Thínghiệm phân đoạn sinh hóa ở mứcdưới tế bào chỉ ra rằng sự loại bỏemerin hay BAF không ngăn cảnDNA virus đi vào nhân, nhưngDNA virus sẽ kết hợp với các phânđoạn nhân khác vớithông thường.Trong các đại thực bào đối chứng,hầu hết DNA virus kết hợp với cácphân đoạn chất nhiễm sắc ...