Bước đầu nghiên cứu tổng hợp dẫn chất mới của monometyl auristatin F hướng chống ung thư

Bài viết Bước đầu nghiên cứu tổng hợp dẫn chất mới của monometyl auristatin F hướng chống ung thư tiến hành tổng hợp dẫn chất lai hoá MMAF và L-prolin tại nhóm cacboxylic của MMAF. Thêm vào đó, các dẫn chất trung gian trong quá trình tổng hợp cũng được thử hoạt tính nhằm sơ lược đánh hoạt tính chống ung thư quả của nhóm bảo vệ.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Bước đầu nghiên cứu tổng hợp dẫn chất mới của monometyl auristatin F hướng chống ung thưNghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 1, trang 30-36 BÀI NGHIÊN CỨUBước đầu nghiên cứu tổng hợp dẫn chất mới củamonometyl auristatin f hướng chống ung thư Trương Thanh Tùng1,2,*, Nguyễn Quốc Thắng3 1KhoaDược,ĐạiHọcPhenikaa 2ViệnnghiêncứutiêntiếnPhenikaa(PIAS),ĐạiHọcPhenikaa 3 BệnhViệnđakhoaquốctếVinmecTimescity *Tácgiảliênhệ:tung.truongthanh@phenikaa-uni.edu.vn (Ngàygửiđăng:31/5/2021–Ngàyduyệtđăng:25/02/2022) sUMMaRY TakingmonomethylauristatinF(MMAF)asawell-knownanticanceragentbutunuseablesinglyforcancertreatmentduetoitsnoticeablehighcytotoxicitythatneedsbeingovercomebycombinationofMMAFwithmacromoleculessuchasantibody-drugconjugates,andinspiteofthis,limitednumberofsuchcombinationsofMMAFwithsmallmoleculeshavebeenreported,…severalderivativesoftheMMAF-conjugatedwithsmallmoleculessuchasFmoc-protection,L-prolinetertbutylester,L-prolineweresynthesizedinhopeofcreatingpotentanticanceragents.TheactivitiesofthesynthezizedcompoundswereevaluatedbytestsonnormalcellPrECandcancercellPC-3.Exprimentally,ofthesynthesizedcompounds,compound3 provedthemosttoxicwith10-foldstrongerthanthatofMMAFonbothtestedcelllines.Whereas,compounds1 and2 showednon-selectivecytotoxicityonbothtestedcelllineswithsimilaractivityandstrongerthanthatofMMAF.Compounds 4 (IC50,PrEC=0.101±0.019μM)was5-foldlesstoxicthanMMAF(IC50,PrEC =0.021±0.012μM)innormalcellbutremainedcytotoxictowardscancercells(4:IC50,PC-3 =0.011±0.002μM;MMAF:IC50,PC-3 =0.012±0.022μM).Compound 4showed promising as a potent agent, and as thus, worthy of further researches in design anddevelopmentofnon-toxicanti-canceragents. Từkhoá:chốngungthư,MMAF,monometylauristatinF,peptid,tổnghợpthuốc. Đặt vấn đề phổ biến ở nữ giới với tỷ lệ 26 %. Việc gia tăng Theo báo cáo năm 2021 của tổ chức y tế tỷ lệ ung thư hàng năm tại Việt Nam là mộtthế giới (WHO), năm 2020 Việt Nam có tới 182 vấn đề rất lớn về kinh tế cho mỗi gia đình và563 ca ung thư mắc mới và 122 690 ca tử là gánh nặng cho xã hội [9]. Bên cạnh các biệnvong [10]. Trong đó tỷ lệ ung thư ở nam giới pháp phòng ngừa ung thư, việc phát triển cácchiếm 54 % và ở nữ giới là 46 %. Trong nhóm thuốc điều trị ung thư là hết sức cần thiết.các bệnh ung thư, ung thư gan và ung thư Với mục tiêu ưu tiên phát triển và sử dụngphổi ở nam giới có tỷ lệ cao nhất chiếm lần các sản phẩm dược phẩm do Việt Nam nghiênlượt là 21 % và 20 %. Trong khi đó, ung thư vú cứu sản xuất của chính phủ, Bộ Y tế đã có30Nghiên cứu Dược & Thông tin thuốc 2022, Tập 13, Số 1, trang 30-36những chủ chương nhằm phát triển nguồn bậc II tự do và một đầu mang nhómnguyên liệu Hoá Dược [1]. Do đó, việc nghiên cacboxylic tự do (nhóm phenylalanin) có thểcứu phát triển các thuốc mới sẽ góp phần thêm vào các nhóm thế. L-Prolin và dẫn chấtquan trọng trong quá trình làm chủ công đã được chứng minh có tác dụng chống ungnghiệp sản xuất nguyên liệu Hoá Dược tại Việt thư và tham gia nhiều quá trình của ung thưNam. [6]. Do đó trong khuôn khổ của nghiên cứu Monometyl auristatin F (MMAF) là một này chúng tôi tiến hành tổng hợp dẫn chất laichất chống ung thư tổng hợp có cấu trúc hoá MMAF và L-prolin tại nhóm cacboxylicpeptid (hình 1) [8]. MMAF có độc tính rất cao của MMAF. Thêm vào đó, các dẫn chất trungtrên cơ thể nên không thể sử dụng an toàn ở gian trong quá trình tổng hợp cũng được thửdạng đơn lẻ. Tuy nhiên thuốc có tác dụng hoạt tính nhằm sơ lược đánh hoạt tính chốngchống ung thư rất tốt khi ở dạng tiền thuốc là nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu ...