Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu áp dụng phân loại phân tử ung thư biểu mô tuyến vú bằng phương pháp hóa mô miễn dịch

Luận án được nghiên cứu với mục tiêu nhằm Xác định tỷ lệ các typ phân tử của ung thư biểu mô tuyến vú. Đánh giá mối liên quan giữa các typ phân tử với một số đặc điểm giải phẫu bệnh – lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến vú.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Luận án tiến sĩ Y học: Nghiên cứu áp dụng phân loại phân tử ung thư biểu mô tuyến vú bằng phương pháp hóa mô miễn dịch 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú là loại u phổ biến nhất ở phụ nữ Việt Nam cũng như ở hầuhết các nước trên thế giới, chiếm khoảng 1/3 các ung thư mới được chẩn đoán[1, 2]. Tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng cóxu hướng tăng, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh này vẫn từng bước giảm nhờ cáctiến bộ trong chẩn đoán, phát hiện bệnh sớm, đặc biệt là trong điều trị nộikhoa ung thư bao gồm: hóa trị, nội tiết và sinh học [2, 3]. Trong nhiều thập kỷ, chẩn đoán giải phẫu bệnh kinh điển được cho làtiêu chuẩn vàng để phân typ mô bệnh học (MBH) và chia độ mô học(ĐMH), nhằm chẩn đoán chính xác về hình thái học của khối u, để cung cấpnhững thông tin quan trọng cho điều trị và tiên lượng bệnh. Để có được mộthệ thống phân loại MBH hoàn chỉnh, dễ áp dụng, có ý nghĩa trong thực tế, cácnhà bệnh học đã phải bỏ ra rất nhiều công sức trong nhiều năm để nghiên cứuhình thái học khối u. Năm 2012, WHO đã công bố bảng phân loại ung thư vúmới nhất với một số sửa đổi bổ sung quan trọng [4]. Các khối u vú với hình ảnh MBH tương tự nhau có thể biểu hiện lâmsàng, mức độ ác tính và đáp ứng với điều trị trái ngược nhau. Lý giải sự khácnhau này là có thể do các tế bào u của cùng typ MBH xuất phát từ nguồn gốckhác nhau (tế bào mầm ung thư). Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng, khi ungthư vú được phân typ MBH và đánh giá theo các thông số kinh điển sẽ có mộttỷ lệ nhất định các bệnh nhân được điều trị chưa chính xác [2, 5]. Các nghiêncứu về sự bộc lộ gen và mối liên quan của chúng với các đặc điểm đa dạng vềkiểu hình làm thay đổi cách phân loại ở mức độ phân tử ung thư vú, cũng nhưở các bệnh ung thư khác. Sự phân tích khía cạnh bộc lộ gen và các đặc trưnghóa mô miễn dịch (HMMD) cho rằng ung thư vú không phải là một thực thểđơn thuần mà là một bệnh không đồng nhất, gồm một số typ sinh học đã đượcnhận ra. Gần đây, “chân dung phân tử” của các khối u vú đã được phát hiện 2qua phương pháp phân cụm thứ bậc của các nhóm gen dựa vào sự giống nhauở các kiểu bộc lộ gen [6-9]. Các typ phân tử ung thư vú khác nhau rõ rệt vềchủng tộc/sắc tộc, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiên lượng, đáp ứng với liệu phápđiều trị, kết quả lâm sàng, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêmkhông bệnh [9-11]. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng ung thư vú có thể đượcphân typ phân tử bằng nhuộm HMMD, tương tự như phân tích gen [12-15]. Cáctyp phân tử này có các kết quả lâm sàng rõ ràng, mức độ đáp ứng với điều trịbổ trợ khác nhau và tỷ lệ di căn, tái phát khác nhau [2, 10, 16, 17]. Trong thực hành hàng ngày, song song với việc sử dụng bảng phân loạiMBH để phân typ MBH ung thư vú, chúng ta cần nhuộm HMMD với các dấuấn sinh học để phân typ phân tử ung thư vú nhằm xác định chính xác cácnhóm bệnh nhân cần được điều trị bổ trợ và cung cấp các thông tin dự báotiên lượng bệnh chính xác. Từ khi ứng dụng HMMD để phân typ phân tử ungthư vú đến nay, có nhiều bảng phân loại với tiêu chuẩn HMMD khác nhaucủa nhiều tác giả trên thế giới đã được công bố [10, 14, 18-22]. Vì vậy, chúngta cần lựa chọn bảng phân loại phù hợp, dễ áp dụng và có giá trị thực tiễn lâmsàng cao để sử dụng trong thực hành cũng như trong nghiên cứu. Ở Việt Nam,đã có nhiều công trình nghiên cứu về bệnh ung thư vú cả về hình thái MBH lẫnHMMD, tuy nhiên các nghiên cứu về ứng dụng HMMD để phân typ phân tử ungthư vú chưa nhiều hoặc sử dụng các bảng phân loại với các tiêu chuẩn HMMDkhác nhau. Vì vậy, chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu áp dụng phân loại phântử ung thư biểu mô tuyến vú bằng phương pháp hóa mô miễn dịch” làmluận án Tiến sĩ Y học với các mục tiêu: 1. Xác định tỷ lệ các typ phân tử của ung thư biểu mô tuyến vú. 2. Đánh giá mối liên quan giữa các typ phân tử với một số đặc điểm giải phẫu bệnh – lâm sàng của ung thư biểu mô tuyến vú. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU1.1. Sơ lược tế bào mầm đa tiềm năng và mô học tuyến vú1.1.1. Tế bào mầm đa tiềm năng của vú Các tế bào mầm ở tuyến vú có vai trò bổ sung cho tuyến vú qua các chukỳ mang thai, cho con bú và thoái triển trong suốt cuộc đời của người phụ nữ[23]. Những tế bào này thực hiện ba chức năng: (1) tăng kích thước tổ chứctuyến vú của người trưởng thành trong quá trình phát triển; (2) cho phép tăngmạnh lượng mô và sắp xếp lại mô tuyến vú trong các chu kỳ mang thai, chocon bú và thoái triển (3) hiếm khi, có vai trò dự trữ để sửa chữa trong trườnghợp tổn thương mô. Ở tuổi dậy thì, tuyến vú chưa trưởng thành trải qua sựtăng trưởng nhanh chóng và biệt hóa ở đầu các nụ tận (TEBs; Hình 1.3). Lớptế bào mũ bao quanh các nụ tận có thể trở thành dòng tế bào cơ biểu mô hoặcdòng tế bào biểu mô lòng ống. Do đó, tế bào mũ được cho là tế bào mầm đatiềm năng [24].Tính không đồng nhất trong quần thể tế bào mầm đa tiềm năng Tế bào mầm ở các cơ quan cũng như tuyến vú biểu hiện mức độ khôngđồng nhất cao, một phần là do các giai đoạn phát triển [25, 26]. Các tế bàonày biểu hiện kiểu hình trung gian giữa tế bào lòng ống và tế bào đáy, vìchúng bộc lộ CD24, EpCAM, CD49f mức độ cao và có tỷ lệ tương đối caocác tế bào đồng bộc lộ keratin lòng ống và keratin đáy [25]. Hơn nữa, các tếbào này không bộc lộ ER, vì thụ thể này không bộc lộ ở nụ vú phôi. Tế bàomầm chứng tỏ hoạt động tự đổi mới vượt trội, một phần được quyết định bởicon đường phân tử bên trong. Trong quá trình biệt hóa, khả năng tự đổi mớicủa các tế bào từ từ biến mất. Tế bào mầm đa tiềm năng của vú bào thai bộclộ các tín hiệu gen khác biệt với các tế bào trưởng thành của chúng [27]. 4Tế bào mầm ung thư Các đột biến gây ung thư vú xuất hiện và tích lũy dần trong các tế bào,nó vẫ ...