Nghiên cứu in silico sàng lọc các chất có khả năng ức chế hoạt tính enzym MCR-1

Nghiên cứu chủ yếu tập trung phát triển chất ức chế enzym MCR-1 để khôi phục hoạt tính kháng sinh. Đề tài tiến hành xây dựng mô hình 3D-pharmacophore và mô hình mô tả phân tử docking để tìm kiếm các chất có khả năng ức chế enzym MCR-1.
Nội dung trích xuất từ tài liệu:
Nghiên cứu in silico sàng lọc các chất có khả năng ức chế hoạt tính enzym MCR-1Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 NGHIÊN CỨU IN SILICO SÀNG LỌC CÁC CHẤT CÓ KHẢ NĂNG ỨC CHẾ HOẠT TÍNH ENZYM MCR-1 Lê Minh Trí*, Trần Thành Đạo*, Huỳnh Phương Mai*, Thái Khắc Minh* TÓMTẮT Mở đầu: The mobilized colistin resistance – 1 (MCR-1) là gen gây đề kháng với colistin có thể truyền qua plasmid trung gian. Gen MCR-1 mã hóa enzym thuộc họ phosphoethanolamin transferase. Enzym MCR-1 mang phosphoethanolamin đến gắn vào lipid A làm thay đổi điện tích lipid A dẫn đến thay đổi ái lực với colistin và các polymicin khác. Mặc khác, colistin được xem là một trong những lựa chọn cuối cùng để điều trị các bệnh do vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc gây ra. Vì vậy, hướng nghiên cứu chủ yếu tập trung phát triển chất ức chế enzym MCR-1 để khôi phục hoạt tính kháng sinh. Đề tài tiến hành xây dựng mô hình 3D-pharmacophore và mô hình mô tả phân tử docking để tìm kiếm các chất có khả năng ức chế enzym MCR-1. Đối tượng - Phương pháp nghiên cứu: Cấu trúc tinh thể phức hợp của enzym MCR-1 được tải về từ ngân hàng cơ sở dữ liệu protein. Phương pháp pharmacophore và docking được sử dụng để xây dựng mô hình in silico cho việc sàng lọc ảo các chất có khả năng ức chế enzym MCR-1. Cơ sở dữ liệu để sàng lọc được lấy từ ngân hàng thuốc DrugBank. Kết quả: Mô hình pharmacophore được xây dựng trong khoang gắn kết giữa MCR-1 và ethanolamin gồm 4 yếu tố. Hai mô hình docking được xây dựng trên khoang gắn kết giữa MCR-1 với ETA (khoang A) và giữa MCR-1 với D-glucose (khoang B). Kết quả sàng lọc qua mô hình pharmacophore: 408 chất trên tập 7.616 chất thỏa mô hình, 401 chất dock thành công khoang A và 402 chất dock thành công khoang B. Thông qua khảo sát vai trò sinh học của 19 chất trên, nghiên cứu tìm ra được 4 chất có triển vọng nhất có thể phát triển thành thuốc kháng sinh đồng thời có tác dụng ức chế enzym MCR-1. Kết luận: Các mô hình in silico được xây dựng thành công và sàng lọc được 4 chất tiềm năng. Bên cạnh đó, việc sử dụng mô hình pharmacophore để sàng lọc các tập cơ sở dữ liệu lớn hơn nên được thực hiện và thử hoạt tính sinh học in vitro nhằm xác định khả năng ức chế MCR-1 thực tế của 4 chất tiềm năng. Từ khóa: MCR-1, colistin, 3D-pharmacophore, docking, sàng lọc ảo. ABSTRACT IN SILICO VIRTUAL SCREENING FOR THE POTENTIAL MOBILIZED COLISTIN RESISTANCE-1 INHIBITORS Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Huynh Phuong Mai, Thai Khac Minh * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol. 23 - No 2- 2019: 724-729 Introducion: The mobilized colistin resistance (mcr-1) gene confers plasmid-mediated resistance to colistin. MCR-1 is a phosphoethanolamine transferase. MCR-1 enzyme plays role in transfer of phosphoethanolamine to lipid A and in change the electrical charge of lipid A and reduce the affinity to colistin and related polymyxins, which leads to colistin resistance. Colistin is considered the antibiotic against most gram-negative bacteria. Therefore, developing an MCR-1 inhibitor to restore the efficacy of these drug against MCR-1 is in progess. In this study, the 3D-pharmacophore and docking models were*Khoa Dược - Đại Học Y Dược TP. Hồ Chí MinhTác giả liên lạc: PGS. TS. Thái Khắc Minh ĐT: 09096 80385 Email: thaikhacminh@uphcm.edu.vn 724 Chuyên Đề DượcY Học TP. Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số 2 * 2019 Nghiên cứu Y họcgenerated to develop the potential MCR-1 inhibitors. Materials and Methods: Target protein structure of this study is the crystal structure of the MCR-1.Pharmacophore approach and molecular docking were applied to build in silico models for virtual screeningof MCR-1 inhibitor. The virtual sreening database is DrugBank Database. Result and Discussion: The 3D-pharmacophore model was built based on the ETA-binding pocketwith 4 features. The docking modelling were performed on the ETA-binding pocket (pocket A) and D-glucose binding pocket (pocket B) of MCR-1. DrugBank database containing of 7.616 compounds wasvirtually screened through developed models. After screening via pharmacophore and molecular dockingmodels, 401 compounds were successfully docked on pocket A, 402 compounds were successfully docked onpocket B. The analysis of biological activities of 19 hits, there are 4 potential compounds could be developedas antibiotics having the effect of inhibiting MCR-1. Conclusion: The in silico models for the MCR-1 inhibitors were successfully buil ...